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自1992年参加工作到一附院口腔科，93年口腔医院成立，20年来一直从事口腔颌面外科的教学、科研以及临床工作。2000年破格晋升副教授，口腔颌面外科副主任；2001年担任硕士导师， 2003年口腔综合第二门诊主任；2004年破格晋升教授。2010年获得专家资格， 2004-2005年国家留学基金芬兰访问学者1年， 2012年-2016年担任民主门诊部主任。2016年到现在，担任一附院口腔科主任
科研工作经历：
硕士、博士研究生导师，主要研究方向是口腔癌的淋巴道转移以及血管生成，淋巴管生成的机理以及治疗研究，颞颌关节发育机理的研究。硕士课题，博士课题以及负责并参加完成的多项国家和省部级自然科学基金的研究任务，均围绕该科研方向进行研究。主持3项国家自然科学基金，6项省级课题，以及一项校级课题。发表论文40余篇，其中sci文章两篇，影响因子共5.6. 作为主要编者出版<口腔颌面部肿瘤学>（人民卫生出版社）专著一部，申请国家发明专利1项。
广西卫生厅口腔肿瘤学术带头人，国家自然科学基金同行评议专家，云南、广东、浙江省自然科学基金同行评议专家、天津市自然科学基金同行评议专家，科技部国际合作司国际科技合作计划项目评价专家，教育部高校同行评议专家，广西医科大学学报常务编委。作为我校口腔颌面外科学以及卫生厅口腔肿瘤的学术带头人，通过国家自然科学基金以及省级重点项目资助，带领学术团队，在本研究领域始终站在国内以及国际前沿。
受教育经历：
1997/07-2000/07 华西医科大学，口腔医学院口腔颌面外科, 博士
1994/07-1997/07 广西医科大学，口腔医学院口腔颌面外科, 硕士
1986/07-1992/07 华西医科大学，口腔医学院口腔颌面外科, 学士
研究工作经历：
2005-现在 我们课题组长期从事口腔黏膜病变动物模型的构建以及优化。2005年开始作为广西教育厅课题的主持人，在课题《VEGFR-3单克隆抗体抑制肿瘤淋巴道转移实验研究》中，开始试图采用裸鼠移植瘤模型进行实验，但由于裸鼠口腔癌淋巴道转移模型由于肿瘤原位移植后，在口腔生长后，阻塞进食，死亡过早，未能达到颈部淋巴结转移即已死亡，极其难以构建，且不能模拟临床现象（一个自然的癌发生发展过程）。为此，我们经过5年探索，通过水溶性诱癌剂4NQO饮水法，成功构建了小鼠4-NQO诱导口腔癌高淋巴道转移模型。该模型诱癌因素单一，可以完整的模拟从异常增生到癌变到淋巴结转移整个生物学行为过程。发病过程与人口腔癌发病过程相似，所获得的口腔癌模型具有人类口腔癌所具有的发病部位多样性的特征，不仅发生于舌背，在舌腹，舌侧缘，牙龈，口底等部位均发现癌性肿物或溃疡，且成瘤率以及淋巴道转移率均高达100%（图2）。几经改进，已经很成熟，成模率很高。该模型最大限度的模拟了人口腔癌自然发生的过程，是我们在国际上首先构建成功的小鼠自发口腔癌淋巴道转移动物模型，具有自主知识产权，已获得发明专利。论文发表在口腔一区的oral oncology杂志上，引用已达20多次[1-3]。在此基础上，我们还主持参与构建了槟榔碱诱发小鼠粘膜下纤维化模型[4]。课题组长期不间断饲养口腔癌淋巴道转移模型以及槟榔碱诱导粘膜下纤维化小鼠已达10年以上。而且，我们在第一个国家自然科学基金课题研究中，成功构建了放疗后组织缺血模型[5]，熟练掌握了大小鼠放疗的技术，有丰富的应对小鼠放化疗后机体恢复等情况的经验。
1.Li J, Liang F, Yu D, et al. Development of a 4-nitroquinoline-1-oxide model of lymph node metastasis in oral squamous cell carcinoma. Oral Oncol. 2013 ;49(4): 299-305
2.黎明武. 4NQO饮水法诱发小鼠口腔癌淋巴道转移模型的改进以及骨髓播散细胞的提取及鉴定[D].广西医科大学硕士研究论文,2013.导师：于大海
3.黎明武,李晶,于大海,卿海云,闭似嫦.4-NQO饮水法不同给药时间诱发小鼠舌癌模型的比较[J].中国临床新医学,2012,5(07):581-584.
4. Wen Qitao, Wang Tao, Yu Dahai,et al. Development of a mouse model of arecoline-induced oral mucosal fibrosis[J]. Asian Pacific journal of tropical medicine,2017,10(12):1177-1184.
5.王代友,于大海,温玉明,巫家晓,韦山良. 大鼠软组织血管放射损伤动物模型的建立[J].中华放射医学与防护杂志, 2004, 24(4):3 02-303.
6． 李晶，于大海，卿海云*，黎明武，4-硝基喹啉-1-氧化物饮水法构建BALB/C小鼠胃癌及食管癌模型，中华实验外科杂志，第 28卷，第9期， 283页，2011
7． 李晶，于大海*，卿海云，黎明武，4-硝基喹啉-1-氧化物饮水法构建BALB/C小鼠口腔癌及淋巴道转移模型，广西医科大学学报， 第29卷，第4期，515-518页，2012
2010年到现在 作为项目负责人的广西卫生厅重点课题《口腔癌生物学年龄、播散细胞与淋巴道转移关系的临床研究》（2010年1月-2012年12月）: 通过人类全基因组外显子芯片测序技术，研究口腔癌患者口腔癌组织、口腔癌转移灶组织以及正常人外周血的单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms，SNP）。利用全基因组关联分析（Genome Wide Association Studies，GWAS）: 通过Genomestudio实现原始数据有选择性的数据组合、提取，进行组间基因分型数据可视化和简要分析，进一步采用PLINK软件和haploview软件。通过卡方分析最终从选定的242901个与人类疾病有关联的标签SNP中，筛选出了622个口腔癌易感基因的可疑基因SNP位点，经过多重校共同确定了2个编码蛋白基因位点（NM_005514，代表人类蛋白质编码基因HLA-B，染色体上位置为6p21.3；和NM_198534.2，即人类蛋白质编码基因C19orf45）与口腔癌有高度相关性[6,7]。进一步的，我们对临床标本进行了验证[8,9]。
在此基础上，在国家自然科学基金资助下，对4NQO小鼠口腔癌淋巴道高转移模型的舌部原发灶、淋巴结及骨髓播散肿瘤细胞进行高通量全基因组测序（Whole Genome Sequencing，WGS）分析。从时间和空间水平揭示口腔癌细胞进化的特点，推测口腔癌高频突变基因，并初步观察全基因组测序挖掘到的高频突变基因与人体口腔癌临床病理学参数的相关性。在研究中，我们采用CD326免疫磁珠法富集淋巴结及骨髓组织中的播散肿瘤细胞，然后各样本DNA建库、送公司测序，测序数据过滤后获取体细胞单碱基变异（Single Nucleotide Variant，SNV）、插入缺失（Insertion/Deletion ，INDEL）、拷贝数变异（Copy Number Variation,CNV）、结构变异（Structure Variation，SV）等基础信息。统计高频SNV及CNV基因，根据SNV基因构建韦恩图（Veen Diagram）观察肿瘤异质性，估算各肿瘤样本细胞纯度及倍数。筛选SNV信息进行肿瘤亚克隆分析，构建肿瘤进化树。最后了.收集46例口腔癌患者信息，分析肿瘤生物学指标与Sanger测序结果发现的Cdh11及Gata3基因位点突变表达的关系[10]。（图3、4)
(1)在小鼠口腔癌淋巴道转移模型建立的基础上，对一些与癌变早期及肿瘤发生，形成生长以及转移相关相关的基因，如RB1CC1，TP53，TGF-β1，E-cadherin，N-cadherin和Hif-1α，在人与小鼠正常粘膜，异常增生，癌，淋巴结转移标本中的表达和分布情况，进行了检测，比较分析发现：它们在人和小鼠在口腔癌发生发展转移过程中的各时间段表达趋势基本一致，验证了我们的动物模型与人类癌发生发展、转移过程的相似性、差异性及可靠性。并探讨了它们在口腔癌发生、发展及转移中的作用。
(2)利用小鼠口腔癌淋巴道转移模型，采用免疫组化CK染色及显微切割技术，在正常粘膜，异常增生，癌，淋巴结转移标本中，成功分离不同时期的淋巴结及骨髓单个DTC，通过单细胞全基因扩增及PCR法比较了DTC细胞与口腔正常粘膜、原发灶及淋巴结转移灶细胞的RB1CC1及TP53基因外显子纯合性缺失情况。通过实验初步判定DTC细胞来源于原发灶细胞， DTC细胞可以来源于早期癌变甚至癌前病变阶段，而且不同癌变时期的原发灶细胞、DTC细胞、淋巴结转移癌细胞之间产生的基因畸变情况有所不同。
（1）在此基础上，由于发现CDH11、GATA3基因及蛋白与口腔癌淋巴结转移及神经周浸润有关，我们同时进行了舌癌神经周浸润的研究，采用连续切片HE染色、免疫组化染色：S100，神经生长因子（NGF）及其受体，p75，TrkA表达，对舌癌同一样本进行判别，比较两者在判断神经（纤维，束）的特异性差异，并比较舌癌不同临床病理指标神经周围癌组织浸润（perineural invasion, PNI）的差异，了解口腔癌的PNI特性。我们首次发现p75比S100可以更好的鉴别神经束，特异性更强，非特异染色少；若是与HE、S100染色相结合，可以准确的鉴定神经束，可望成为一个新的较好的神经标记物。我们还发现口腔鳞癌的嗜神经性不强，高分化鳞癌只有极少的神经周围浸润，中低分化鳞癌可见少量PNI。NGF及其受体的表达与PNI无明显关系，PNI和淋巴结转移相关，其机理可能只是由于鳞癌本身的浸润能力造成了对侵犯区域的神经的PNI。
（2）由于我们构建口腔癌模型时曾经使用了槟榔碱作为诱癌剂，没有发现能成瘤，但是受到大剂量4-NQO诱癌的启发，我们采用大剂量槟榔碱，成功建立了小鼠粘膜下纤维化模型，并通过检测CD34染色，计数上皮下血管数量， 、 型胶原蛋白染色观察固有层胶原堆积，进行了发病机理的探讨，为临床上研究槟榔所致口腔粘膜下纤维化提供了可靠的动物模型。
(3)（3）由于我们发现在小鼠口腔癌原发灶中重度异常增生时期，已经有播散细胞随机的进入到淋巴结和骨髓内，但是，最终口腔癌未见骨髓转移，仍然保持播散细胞状态，而淋巴结转移率极高。因此，我们假设由于淋巴结和骨髓的微环境不同，对于DTC的影响也不同，影响了DTC的增殖和休眠，从而形成了淋巴转移的靶向性。为此，我们申请了广西自然科学基金重点项目进行研究。研究发现：当口腔癌肿瘤细胞与不同器官、不同免疫功能（BALB/c小鼠淋巴结及骨髓、BALB/c裸鼠淋巴结及骨髓）微环境共培养后，计数肿瘤细胞的数目，发现不同微环境对肿瘤细胞的有着不同的增殖或抑制作用。因此我们认为不同微环境可能通过不同的肿瘤休眠机制，控制肿瘤细胞的增殖与休眠，最终被动形成淋巴转移的靶向性。进一步通过检测小鼠口腔癌淋巴道转移模型从发生、发展直至淋巴结转移各阶段不同微环境（淋巴结、骨髓）中相关细胞因子的表达，以及通过检测口腔癌细胞与微环境共培养前后相关细胞因子的表达，我们发现IFN-γ、IL-10、IL-12p40、IL-6、CXCL2、TNF-α、VEGF-A以及TGF-β1、TGF-β2在小鼠口腔癌模型发生直至转移不同时期颌下淋巴结内的表达有差异，提示这些细胞因子可能参与了口腔癌颌下淋巴结转移癌的形成过程。IFN-γ、IL-10、IL-12p40、IL-6、TNF-α在口腔癌各阶段淋巴结内的表达高于骨髓， CXCL2在正常、口腔癌及转移癌小鼠淋巴结内的表达高于骨髓，这些表达的差异可能是口腔癌颌下淋巴结转移靶向性的重要原因。肿瘤细胞与不同阶段骨髓和淋巴结微环境的共培养结果显示，相较于骨髓，其对淋巴结中细胞因子的表达水平影响较大，提示口腔癌淋巴结转移的靶向性可能是肿瘤细胞与细胞因子共同作用的结果。
1.Qi-Tao Wen, Tao Wang, Da-Hai Yu*, Zheng-Rui Wang,Ying Sun, Cui-Wei Liang. Development of a mouse model of arecoline-induced oral mucosal fibrosis. Asian Pacific Journal of Tropical Medicine 2017; 10(12): 1177–1184
2.MengZhu Guo, Yun Mu, Dahai Yu*, Jing Li, FengQiang Chen, BaoSheng Wei, ShiChang Bi, Jia Yu,FeiXin Liang. Comparison of the expression of TGF β1, E cadherin, N cadherin, TP53, RB1CC1 and HIF 1α in oral squamous cell carcinoma and lymph node metastases of humans and mice[J]. Oncology Letters, 2018.
3.Yong Cao , Qiang Shi , Baosheng Wei , Yun Mu , Jing Li , Fengqiang Chen , Dahai Yu*. Early discovery of disseminated tumor cells during carcinogenesis in a 4 NQO-induced mouse model of oral squamous cell carcinoma. [J]. International Journal of Clinical and Experimental Pathology. 2018; 11(7): 3328-3337.
4.Cao Y, Li R, Cheng L, Chen N, Li J, Yu D*. p75 Nerve Growth Factor Receptor as a Specific Nerve Marker in the Diagnosis of Perineural Invasion of Squamous Cell Carcinoma. Am J Clin Pathol. 2019 May 3;151(6):574-583.
5.Xun W, Cen W, Dahai Y, Huaqing W, Jiping S, Mengzhu G, Ning M. LncRNA miR143HG suppresses miR-21 through methylation to inhibit cell invasion and migration. Laryngoscope. 2019 Dec 24. doi: 10.1002/lary.28474. [Epub ahead of print]
6.韦堡升,于大海,黎明武,闭似嫦.转化生长因子-β1在人和小鼠口腔鳞癌组织中的表达比较[J].中国临床新医学,2013,6(04):308-310.
7.施强,黎明武,于大海,韦堡升,卿海云,李晶.小鼠口腔癌淋巴道转移模型骨髓播散肿瘤细胞的检测[J].临床口腔医学杂志,2014,30(04):208-210.
8.施强,牟云,于大海,黎明武,卿海云,李晶.小鼠口腔癌模型骨髓播散细胞RB1CC1纯合性缺失的初步研究[J].中国临床新医学,2015,8(05):394-397.
9.吴训,于大海,蒙宁,苏纪平.环氧合酶-2在口腔颌面鳞状细胞癌中的表达及其对患者预后的影响研究[J].中国全科医学,2017,20(27):3382-3390.
10.陈蕾,于大海,闭似嫦,卿海云,施强,孙莹.RB1CC1在人和小鼠口腔癌发生发展中表达的比较研究[J].口腔医学研究,2017,33(03):240-243.
11.孙莹,于大海,王涛,温琦涛,邓桂祥,黄康.槟榔碱对口腔癌患者及小鼠肝脏功能影响的初步研究[J].口腔医学研究,2017,33(06):589-592.
12.郭梦竹,牟云,于大海,梁飞新,温琦涛,王振瑞.Transwell小室环境下小鼠不同器官微环境对人舌癌细胞生长的影响[J].临床口腔医学杂志,2016,32(05):269-272.
13.牟云,韦堡升,于大海,施强,黎明武,卿海云,李晶.小鼠口腔癌淋巴道转移模型颌下淋巴结播散肿瘤细胞的检测[J].广西医科大学学报,2016,33(02):204-207.
?2003/01-2010/12 广西医科大学, 口腔医学院口腔颌面外科，副教授，教授，期间国家留学基金资助去芬兰访问学者一年，研究颞颌关节发育机理。归国后，在广西自然科学基金的资助下，对颞颌关节发育机理继续进行研究，发表论文多篇，培养研究生数名。2006年-2011年，在广西自然科学基金之回国留学基金《不同硬度食物影响大鼠颞下颌关节发育机理的研究》的资助下，继续进行不同硬度食物影响大鼠颞下颌关节发育的机理研究，对压力、缺氧与VEGF, aggrecanase-1/TIMP-3关系进行了深入研究, 培养研究生4名，毕业2名，已发表sci论文4篇，论文7篇。
主要论著目录：
1.Yu D, Tiilikainen P, Raustia A, Pirttiniemi P, et al. Dietary loading and aggrecanase-1/TIMP-3 expression in rat mandibular condylar cartilage[J]. J Orofac Pain, 2007,21(3):232-238.
2. 李煜，于大海，黄慧萍，等.改变食物硬度对大鼠生长早期髁状突软骨中VEGF、aggrecanase-1和TIMP-3mRNA表达的影响[J]. 实用口腔医学杂志, 2011,27 (6):752-756.
3. 于大海，黄慧萍，李煜，等. 改变食物负荷对大鼠断奶后颞下颌关节软骨MMP-8和TIMP-1表达的影响[J]. 临床口腔医学杂志, 2010(2):70-73.
4. 黄慧萍，于大海，李煜，等. 不同食物负荷对大鼠生长期髁状突软骨基质金属蛋白酶-13表达的影响[J].广西医科大学学报, 2010,27(2):169-172.
5. 黄慧萍，李晶，于大海，等.低氧对大鼠髁突软骨细胞HIF-1α和VEGF表达的影响[J].实用口腔医学杂志, 2011,27 (6):773-776.
6. Huang H, Yu J, Yu D, Li Y, Lu S. Effects of chemically induced hypoxia on in vitro expression of hypoxia inducible factor-lα, vascular endothelial growth factor, aggrecanase-1, and tissue inhibitor of metalloproteinase-3 in rat mandibular condylar chondrocytes. J Oral Facial Pain Headache. 2014 Summer;28(3):269-76. doi: 0.11607/ofph.1178. PubMed PMID: 25068221.
7. Yu J, Liang F, Huang H, Pirttiniemi P, Yu D. Effects of loading on chondrocyte hypoxia, HIF-1α and VEGF in the mandibular condylar cartilage of young rats. Orthod Craniofac Res. 2018 Feb;21(1):41-47. doi: 10.1111/ocr.12212. Epub 2017 Dec 22. PubMed PMID: 29271061.
2003-2007 在国家自然科学基金“RNAi 干扰抑制口腔癌VEGF表达的实验研究”(30360111)资助下。已结题，获得满意结果。在12届国际口腔肿瘤大会发言，发表论文10篇，
2000/01-2003/12广西医科大学, 口腔医学院口腔颌面外科，副教授，
在国家自然科学基金（30060083）的资助下开展了VEGF基因转染恢复放疗后组织血管生成的实验研究。采用基因工程方法构建了VEGF穿梭质粒，获得稳定的放疗动物缺血肌肉转染方法，该基因治疗有效地增加了放疗后的组织血管生成，为各种缺血性疾病提供了一种新的治疗方法。成果获得2007年度广西科技进步3等奖，排名第一。
1997/09-2000/09 华西医科大学 口腔医学院口腔颌面外科 攻读博士
在广西自然科学基金（桂科自9912020）以及国家自然科学基金（39970796）资助下开展了VEGF-C与口腔癌淋巴道转移、癌周淋巴管、血管密度三者的关系研究，在国内首先提出了VEGF-C表达增高与癌周淋巴管密度增加，转移增加相关，VEGF-C及其受体VEGFR-3是口腔癌淋巴道转移的重要标志物。
1995/09-1997/05 广西医科大学口腔医学院口腔颌面外科 攻读硕士
1995年开展了口腔癌淋巴道转移的淋巴化疗的研究。在国际上首先利用多孔硅微粒携带平阳霉素癌周注射进行引流淋巴结淋巴化疗。
主要论著目录：
1. 于大海*，郝洁，李敬，曹莹，陈海波，siRNA抑制人舌癌细胞VEGF表达对MMP-2、-9及TIMP-1、-2蛋白表达的影响，北京口腔医学， 第18卷，第1期，1-3页，2010
2. 于大海，等.血管内皮生长因子小干扰RNA抑制人舌鳞状细胞癌移植瘤生长及血管生成的实验. 中华口腔医学杂志，,2008，43（9）：556-560
3. 于大海, 等. 载体携带小干扰RNA抑制Tca8113细胞VEGF的表达. 华西口腔医学杂志,2008，26（5）：550-552
4. 于大海，等. RNA干扰沉默VEGF抑制人舌癌细胞增殖的实验研究. 广西医科大学学报，,2008，25(3): 329-332
5. 韦舜，于大海(通讯作者). 人舌鳞状细胞癌耐放疗细胞系的构建及多药耐药基因和蛋白的表达. 广西医科大学学报,2007，24（1）：11-13
6. 于大海,等.硫代磷酸化反义寡核苷酸对耐放疗舌癌细胞MDR1基因和P-gp表达的抑制作用.临床口腔医学杂,2008，24(11): 653-656
7。李敬;曹莹;于大海（通讯作者）; 等. PU-VEGF-siRNA对裸鼠皮下舌癌移植瘤生长的影响. 临床口腔医学杂志,2009,25（12）：720-722.
8.于大海.siRNA抑制人舌癌细胞VEGF表达对MMP-2、-9及TIMP-1、-2蛋白表达影响.北京口腔医学，2010,18：1-2
（2） 主要科研课题（均为课题负责人）
1、国家自然科学基金：小鼠高转移模型播散细胞与转移关系的研究（2013-2017）
2、国家自然科学基金：RNAi 干扰抑制口腔癌VEGF表达的实验研究。（2004-2006）
3、国家自然科学基金：VEGF基因转染恢复放疗后组织血管生成的实验研究（2000-2003）
4、广西自然科学基金：小鼠高转移模型相关因子与转移关系的研究（2013-2016）
5、广西科学基金：不同硬度食物影响大鼠颞下颌关节发育的机理研究。（2007-2010）
6、广西卫生厅重点课题：口腔癌生物学年龄、播散细胞与淋巴道转移关系的临床研究（2010-2012）
（3）专著
温玉明（主编）， 于大海，毛祖彝，王昌美，华成艐，李龙江，陈江，张志愿，陈绍维，陈谦明，郑家伟，唐休发，曹选平，黄洪章，潘剑，魏于全， 口腔颌面部肿瘤学－现代理论与临床实践，(治疗：淋巴化疗，靶向治疗章节）人民卫生出版社，195万字，第一版，2004，
（4） 奖励
1. 于大海，王代友，庞芳河，蒙宁，巫家晓，范颖峰，韦山良，VEGF基因转染恢复放疗后组织血管生成的实验研究，广西科技进步3等奖，2007年
2. 于大海,第一完成人,口腔癌转移的分子生物学机制研究和应用.2018-12-19
广西科技进步3等奖
（5）专利
于大海*，李晶，黎明武，一种小鼠口腔癌及淋巴道转移模型的构建方法，申请时间：2012-4
，申请类别：发明专利，中国，申请专利号：CN201210099142.9
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